Die vervloekte erfenis, zo noemde Filips II graag de Nederlanden, die hij had gekregen na de dood van zijn vader Karel V. De strijd tegen de opstandelingen in het Noorden kostte hem zoveel tijd, geld en mankracht dat het ten koste ging van zijn andere politieke bezigheden.

De oorlog in de Nederlanden begon in 1566, met de Beeldenstorm. In de zestiende eeuw was het officiële geloof het katholicisme. De diep katholieke Filips II vervolgde iedereen die protestants was en deed dat niet zachtzinnig. Een groep vooraanstaande heren kwam hiertegen in verzet. Daarmee stopten de vervolgingen van de Nederlandse protestanten.

Die waren natuurlijk opgelucht, maar ook kwaad op de Spaanse, katholieke, overheersing. Hun woede richtte zich daarom op alles wat katholiek was. Door het hele land trokken zij naar kloosters en kerken om daar alle religieuze beelden kort en klein te slaan, en de priesters en monniken de stuipen op het lijf te jagen. Filips zond meteen een strafexpeditie naar de Nederlanden; hij was tenslotte de baas! De oorlog die erop volgde duurde tot ver na zijn dood.

Die andere politieke bezigheden overigens, waren eveneens veelal oorlogshandelingen. Zo was Spanje ook verwikkeld in conflicten met Frankrijk en Engeland. Het leverde Filips allemaal maar weinig op. Hij stierf eind zestiende eeuw zonder veel gewin in zijn lievelingspaleis, waar hij zich ziek had teruggetrokken.